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诸葛亮恢复与吴联盟、平定南中后，就准备北伐曹魏。第一次北伐在蜀汉建兴六年(228年)春，他令赵云等作疑兵，摆出由斜谷(今陕西眉县南)攻郿城(今眉县北)的态势，以吸引魏军；自己则率主力向祁山(今甘肃陇南礼县祁山堡)方向进攻，陇右的天水、南安、安定等郡相继叛魏降蜀，又收服了姜维，一时关中大震。可是马谡违背诸葛亮部署，为张郃所败，丢了街亭；赵云等出兵也不利，诸葛亮只得退回汉中。不久，天水、南安、安定三郡又叛汉附魏。
司马懿知蜀军远来，军粮不多，凭险坚守，拒不出战。诸葛亮想用退兵的办法引诱敌人，但司马懿追赶很谨慎，蜀军一停，他就扎营拒守。此时刘禅听信诸葛亮早晚欲称帝的谣言，下旨令武侯退兵，加上蜀军粮草将尽，诸葛亮只得班师，在归途中以伏兵杀了魏国名将张郃。诸葛亮积劳成疾，病情日益严重，不久就与世长辞。死后，姜维等遵照他的遗嘱，秘不发丧，整军退入斜谷。
诸葛亮六出祁山，除了马谡因失败被斩首以外，并没有损失什么有名的战将。有些战将是在这期间死去，如赵云是老死的，魏延是自己作死的。历史上关兴张苞没参加北伐，都是病死的。诸葛亮用兵十分有法度。在北伐过程的战役中，屡屡取胜。先后斩杀了曹魏名将王双、张郃等，收降了名将姜维。。有时出师不利，也能全师而退，绝无溃败。
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