公元26年，岑彭率军攻击荆州，先后攻取了十多座城池。刘秀派吴汉攻占河南，但是，吴汉治军不严，他的部下将破虏将军邓奉给逼反了。邓奉打败了吴汉，并联络多路反叛势力，对刘秀的东汉政权构成严重威胁。岑彭将进攻目标转向邓奉及其联合的反汉势力。他先是逼降了许邯，并升任征南大将军，然后与贾复、耿弇等将合力讨伐邓奉。但几个月下来，也未能打败邓奉。
久战不决，刘秀于公元27年四月亲征邓奉。当刘秀率军至叶县时，却突然遭到董欣部将的截杀。危急时刻，岑彭率军救下了刘秀。刘秀亲临前线，汉军士气大振。不久之后，董欣请降。刘秀、岑彭率大军追击邓奉，一直杀到小长安聚，邓奉兵败请降。刘秀有意不杀邓奉，但岑彭、耿弇认为，不杀邓奉，无以正法纪，将后患无穷。于是，刘秀下令诛杀邓奉。
接下来，岑彭又先后击败了秦丰、田戎。公元29年二月，岑彭攻克夷陵，田戎只得转投公孙述。公元32年，刘秀亲征陇西军阀隗嚣。岑彭率部攻破了隗氏重镇天水，然后与吴汉合兵一处，将隗嚣困于西城。西城久攻不下，岑彭决定水淹西城。但当时西城天气渐冷，水量不足，因此水攻未能奏效。到十一月份，汉军受不了西北的苦寒，只得烧毁辎重，退兵。
公元33年，公孙述派任满、田戎和程泛，乘着战船顺流而下，先后攻占了夷道、夷陵，抢占了荆门、虎牙二山，然后依据两山间的地势，在长江水道上架设浮桥、斗楼，并在水下设置立柱，断绝水道。成军主力则在山上扎营，凭借山势阻挡汉军。岑彭先后发起几次进攻，但都未能取得成效。于是，岑彭决定训练水军，他召集工匠打造楼船、冒突、露桡等各类战船数千艘，为攻蜀做好准备。
公元35年，岑彭调集南阳、武陵、南郡的步卒和桂阳、零陵、长沙的棹卒（水手）共计六万人，会师荆门。岑彭在军中招募敢死之士，组成突击队，攻击蜀军的浮桥。将浮桥连同上面的斗楼付之一炬。岑彭则率领主力，驾着楼船向敌军突击。占据地利的蜀军，大部分葬身火海，损失数千人。主将任满被汉军斩杀，副将程泛被俘，田戎吓得逃跑了。
岑彭攻至江州（今重庆），田戎认为城中粮多，决定闭门不出。岑彭发现短时间内难以攻克江州，于是，他留下部分军队盯着田戎。自己则亲率主力北上经过垫江，直接进攻蜀军的粮仓平曲，从蜀军手上夺取了数十万石粮草。公孙述急忙下令延岑、吕鲔、王元、公孙恢等蜀军将领分驻广汉、资中等地，又派侯丹拒守黄石（今重庆云阳黄石镇）。
岑彭在平曲一带广设疑兵，派部分军队与延岑等对峙。自己亲率大军由水路回到江州，溯都江（岷江）而上，以迅雷不及掩耳之势打败了侯丹。并攻克了武阳（今四川彭山），抵达离成都只有数十里的广都。公孙述面对这样的打法，也慌了神，惊呼：“岑彭难道是神人吗？”岑彭驻军在彭亡（今四川彭山江口镇）。传说彭祖，至此羽化登仙，此地称为“彭亡”。
岑彭对亲将说：“本将名为岑彭，此地却叫彭亡，可见此地不祥！”。只是当时天色已晚，不便另找营地。当晚，一个从蜀中的逃亡之人，说有重要军情，岑彭立即召见。此人在和岑彭讲成都的事情时，突然抢过军卒的武器刺向岑彭。岑彭正在思虑如何攻占成都，未加防备，他被刺客刺中要害，伤重不治而亡。
