隋文帝杨坚代周建隋，高颎功不可没。早在杨坚假黄钺，领丞相职总览大权时，高颎就态度鲜明的表达了自己的立场：“愿受驱驰，纵令公事不成，颎亦不辞灭族。”
能得到此等既有忠心又能力出众的大臣拥戴，是杨坚的幸运，但在这种幸运背后，却有一层阴影，使得他难以投桃报李。
历史上流传着许多独孤后构陷高颎的故事，让人觉得高颎的失宠与罢官，与她有着极大的关系。这种看法其实有些失之偏颇，隋文帝作为一代雄主，虽然有惧内的名声，可也绝不会因此而害国事。
高颎之所以被杨坚贬黜，后来又被隋炀帝杀死，最根本的原因还是在杨坚父子心中，高颎其人已经成了皇权的潜在威胁。
隋文帝得位不正，最忌讳大臣能力出众功高震主
隋文帝建立隋朝以后，一直有得位不正的心病，他毕竟是以外祖父的身份，篡夺了外孙周静帝的皇位。在隋朝之前，这种权臣篡位的王朝，大都没有好下场。如曹魏、司马氏的晋朝，几乎都困于权臣祸害。
虞庆则
所以，杨坚自然对身边的有功大臣十分警惕，甚至于怀有深深的忌惮。正是在这种心理的驱使下，他非但没有对曾经拥立他的大臣投桃报李，反而还痛下狠手，先后冤杀了屡立战功的右武侯大将军虞庆则、上柱国大将军王世积。
事实证明，无论虞庆则抑或王世积，都没有谋反的意图，杨坚仅仅凭着某些人的一面之词，就将他们统统杀掉，其出手果决无情，恰恰证明了他对这些人的不信任，至于罪名是什么，罪名的真假，不过是个拿来就用的借口而已。
如此，高颎也难免成为杨坚所忌惮的下一个目标。和虞庆则、王世积一样，高颎同样是有着赫赫战功的大将军，开皇九年（589年）统帅隋军，攻灭南陈，以灭国之功位极人臣，加封上柱国、晋齐国公。
除此以外，高颎还是一位出将入相的文武全才。隋朝开皇初年，经历多年战乱的北方有大量的逃户、隐户藏匿于民间，为了使这些人重新成为国家的编户，增加税收，丰盈国库，高颎除了令地方有司清理逃户以外，还制定了输籍轻税之法，用来吸引众多逃户、隐户重归编籍。
到了开皇九年（589年），天下户口已经由四百余万户，陡增至七百余万户，几乎翻了一倍。在短短数年时间里，自然增长的人口肯定不会这么多，主要还是归功于高颎施政得当。
开皇之治
而且，整个开皇年间，数次减免赋役，裁汰兵员，使得府库收入激增，百姓乐业，为开皇之治奠定了坚实的基础。
这样一个拥有灭国战功的治世能臣，又如何能不让心机深沉的杨坚大为忌惮呢？
但他终究没有像处置虞庆则和王世积那么简单粗暴，随便安个罪名处死，仅仅是“坐免，以公就第”。
高颎作为废太子杨勇岳父，必不能为隋文帝所容
政坛险恶，从来都不是善男信女能够生存的地方。高颎能够在尔虞我诈、充满了杀机的朝廷中枢位极人臣，除了拥有过人的能力和心性以外，还有一个极重要的原因，他与杨坚结为姻亲，将自己的女儿嫁给了太子杨勇为良娣。
正因为有着这一层关系，才使得他更得杨坚信任和重用。但是，这种关系往往是一把双刃剑，与太子进行深入绑定，在得到好处的同时，也可能因此而遭受牵连。
当杨勇日渐失宠之时，高颎的位置就变得十分尴尬，一方面要为了自家利益，出面保住杨勇，另一方面又不能做的过于明显，令杨坚生出反感。
高颎
为了保住杨勇，高颎曾数次力劝杨坚，不要废长立幼，虽然借口都是为了国家更好，但作为政坛老手的杨坚又怎能不知道他的真实意图呢？
当杨坚决意废掉太子时，高颎势必就成了横在他面前的一大障碍，君臣之间的矛盾便很难调和。
开皇十九年（599年），发生了王世积被诬告谋反事件，这本来和高颎牵扯不上关系，但颇为诡异的是，王世积竟攀扯出，曾经在高颎那里听闻过宫中密事。
于是，高颎泄密事件又很快被杨广和他的亲信们拿来大做文章，纷纷上书弹劾高颎。这种事本来可大可小，若在受宠信之时，至多被申斥几句就算作罢，但现在是争夺太子之位的关键时刻，抓住任何机会都足以置对方于死地。
杨坚
很不幸，高颎难以幸免，在劫难逃了。杨坚顺水推舟，将他罢免，不再重用。
至于杨坚为什么没有马上杀掉高颎，这也绝非出于顾念君臣之情，而是刚刚杀了王世积，如果再杀高颎，势必使得朝廷更加人心不安。
显然，高颎得以幸免于死，只因为现在还没到他赴死的合适时机。
在高颎被罢黜的次年，失去有力保护者的杨勇被废。
高颎改税法，清理隐匿逃民，得罪了权贵门阀
除了于皇权斗争中失利以外，高颎还在改革税法、清理逃民的过程中得罪了大批既得利益者。
而这些既得利益者，大都是门阀世家。众所周知，隋朝建立于门阀政治基础之上，门阀世家也都对朝政有着或多或少的影响力。当高颎深受皇帝宠信时，门阀们自然拿他没什么办法，可一旦显露出颓势，这些人便会毫不犹豫地痛打落水狗。
门阀攻击高颎，在他正当得宠时就已经频频发生，只不过隋文帝替他挡住了大部分的攻击。
如开皇九年（589年）灭陈以后，杨坚曾亲口对高颎说：“公伐陈后，人言公反，朕已斩之。”
杨坚
历史记载中只有轻描淡写的一句话，但今人读来未免脊背生寒。今天皇帝可以为了高颎杀掉那些反对他的人，可惜“花无百日红，人无百日好”，难免哪一日宠信日衰，他就真要死无葬身之地了。
我们无从得知高颎当时的心理活动，究竟得意还是忧惧，只有他自己知道。但事实情况是，随着杨广集团与杨勇集团矛盾日深，门阀士族的站队便起到了不容忽视的作用。
直到高颎率军击败突厥以后，再次有人上书，诬陷高颎谋反。这一次，杨坚没有将其斩之，而是“上未有所答”。
从隋文帝的沉默中，我们不难看出，此时的他已经对高颎疑虑渐深。而在杨勇和高颎的反对者看来，皇帝的不表态，实际上就已经是表态了。
与杨广母子结怨
高颎的失宠和罢官与杨广有着极大关系，作为太子杨勇的支持者和保护者，他天然就是杨广的政敌，杨广必欲置之死地而后快。
隋朝疆域图
这是高颎的可悲之处，由于姻亲站队的缘故，他连选择退出的权力都没有。杨勇的无能又连累了这位出将入相的不世全才。
高颎与杨广的结怨还要追溯到开皇九年（589年）的灭陈之战，两人因张丽华而结下私怨。杨广有意将张丽华纳入帐中，高颎却大义凛然地予以阻止：“昔太公蒙面以斩妲己，今岂可留丽华？”于是张丽华被冠以祸国之名被高颎下令斩杀。
杨广也不是后来善于纳谏的唐太宗，不会对那些为了国事顶撞他的人假以辞色，愤怒之下，竟阴阳怪气地说了一番话：“昔人曰：无德不报，我必有以报高公矣！”
除此以外，高颎还得罪了一个他不该也不能得罪的人。独孤皇后善妒，因为杨坚宠幸尉迟迥的孙女，就妒心大发，杀了这个可怜的女子。
杨坚大怒失态，高颎便从旁劝谏：“陛下岂能以一妇人而轻天下！”
当独孤皇后听说高颎将自己称为“一妇人”，因此也恨上了他。
独孤伽罗
在关键时刻，独孤皇后以一种独特的方式以牙还牙，算是报了高颎将其比作区区“妇人”之仇。
高颎夫人死后，“独孤皇后知颎不可夺，阴欲去之，夫人卒，后言于上曰：‘高仆射老矣，而丧夫人，陛下何能不为之娶！’上以后言谓颎，颎流涕谢曰：‘臣今已老，退朝之后，唯斋居读佛经而已。虽陛下垂哀之深，至于纳室，非臣所愿。’上乃止。”但偏偏在不久之后，高琼的爱妾怀孕了。
于是独孤皇后便又对杨坚说了一番话：“陛下当复信高颎邪？始陛下欲为颎娶，颎心存爱妾，面欺陛下。今其诈已见，陛下安得信之！”
独孤皇后这番话属于典型的谗言，包藏祸心，令人生寒。如果在高颎尚得宠信之时，杨坚可能只会一笑置之，但此时此刻，无疑在杨坚心中扎了根刺，等着某日一股脑爆发。
当高颎与杨坚因征高句丽而发生争执时，这根刺就隐隐发挥了作用。等到高颎领军无功而返而时，独孤皇后再度于杨坚的耳边吹风：“颎初不欲行，陛下强遣之，妾固知其无功矣。”
如果以前的话只算扎了一根刺，这次，已经是诛心之言了。
杨坚
杨坚何等聪明，焉能听不出独孤皇后的言外之音！
千夫所指，高颎必死
至此，高颎已经树敌无数，从独孤皇后到杨广，再到遍及朝野的门阀世族，无论哪一个都必欲除之而后快。
太子杨勇和高颎本是天然的同盟者，本该互相扶持，共度危机，偏偏他又是个无能懦弱的人，非但不能帮助高颎分担火力，反而屡屡使其受累。情势至此，也真令人叹息。
杨坚到死也没有对高颎痛下杀手，或许还是顾念了他曾经“不辞灭族”的情分，可杨广就不同了，终于在大业三年（607年）“有以报高公”，将其诛杀。
