公元前307年，秦武王去世，诸王子争位，国家陷入内乱。楚怀王趁机进攻下游的越国，并于次年灭亡越国。楚国可谓出现了好转的局面，这当然来源于屈原的功劳。
但是好景不长，秦昭襄王即位后，因为主政的宣太后是楚国人，所以她大力拉拢楚国。而此时的楚怀王又摇摆不定，觉得和秦国交好当然不错。史书没有记载屈原的态度，但是可以想见，屈原一定是大力反对的，他的主张一直是联齐抗秦。然而楚怀王最终做出了与秦国联盟的决定，并把女儿嫁给秦昭襄王做王后。楚国既然与秦国达成联盟，与齐国关系自然摇摇欲坠。
电视剧《芈月传》里，宣太后芈月是楚怀王妹妹，还是屈原的学生。这当然是影视的虚构，宣太后作为秦惠文王地位不高的侍妾，不可能是楚国的公主。宣太后有兄弟叫芈戎，称姓不称氏，说明父亲是已经没有氏的王族，不属于屈原教导的屈、昭、景三氏。屈原自然没有任何理由向着宣太后了。
《芈月传》中的屈原形象
当时齐国主政的是孟尝君，他大力合纵韩、魏攻秦。而在楚怀王背盟后，孟尝君即发动三国攻楚，公元前301年，齐将匡章、魏将公孙喜、韩将暴鸢在垂沙大败楚军，杀死楚将唐蔑。而这时候秦国也趁火打劫，撕毁盟约两度攻楚，杀死楚将景缺。加上庄蹻暴动攻打郢都。楚国一下子内忧外患全部爆发，里外不是人的怀王只好又向齐国求和，将太子横送于齐国作人质；但秦国也想拉拢齐国，送王弟泾阳君入齐。
公元前299年，秦昭襄王约楚怀王到武关结盟，称要帮助楚国反攻韩、魏。此时屈原又站了出来，声称“秦虎狼之国不可信”，反对楚怀王前往。策士陈轸也持类似见解。但怀王偏偏又听信幼子子兰，不敢让秦国不满意。屈原苦苦劝谏，怀王非但不听，反而斥责屈原。屈原料到怀王此去凶多吉少，坚持阻拦怀王。于是怀王大怒，再一次将屈原夺官流放。结果楚怀王一到武关，就被秦国强行扣留，要挟割让巫郡、黔中郡。
《屈原像》轴，明，朱约佶，纵 153厘米，横78厘米，现藏南京博物院
楚怀王虽然被三番两次捉弄，但是倒有几分骨气，不肯接受秦国的要挟。而楚国群臣也从齐国接回太子横立为君，就是楚顷襄王。秦国勒索不成，发兵攻楚，取析等十五城；公元前297年，楚怀王计划逃跑回国，事情败露后秦国堵塞了南下通道；于是怀王只能奔赵寻求帮助，新上任的赵惠文王也不敢收留；怀王又奔魏，此时秦国追兵至，魏国迫于压力也只好交出怀王。前296年，又气又恨的楚怀王病逝于秦国，秦国这才归还了怀王的尸体。
从《哀郢》来看，屈原此时被放逐的地方是陵阳（今安徽青阳）。“楫齐扬以容与兮，哀见君而不再得”，大约就是他预见楚怀王入秦不归的感叹。很快，他就在陵阳听到了楚怀王的噩耗，虽然这对于屈原来说是意料之中的事，但是对他的打击还是非常大。楚怀王两度将其流放，但同时又有两度知遇之恩。现在楚怀王去世了，楚顷襄王对他也并无兴趣，反而以坑爹的弟弟子兰为令尹。这个国家进一步滑入万劫不复的深渊。
