公元630年，唐军征服东突厥，打败西突厥后，少了后顾之忧的唐太宗开始重建中国在塔里木的霸权，以保障丝绸之路的贸易往来和文化传播的畅通。
在此之前，塔里木盆地的各个小王国也受到中国文化和伊朗--佛教文化的影响，比如库车的物质文明来自于伊朗，而吐鲁番则更多地受到了中国文化的影响，印度--伊朗文化的特征已经逐渐渗透到唐代美学中。焉者在当时也是比较著名的印欧文化中心，其艺术模仿了阿富汗地区的希腊--佛教艺术风格。唐太宗凭着自己的文治武功，在这些小国上烙下了深深的中国印记。
632年，唐太宗通过对焉耆施加军事压力，迫使其承认了唐朝的宗主权。640年，担心被唐朝吞并的焉耆联络西突厥一起反叛唐太宗，被唐朝将军郭孝恪平定。郭孝恪拥立焉耆国王的弟弟龙栗婆准登上焉耆王位。648年，得到龟兹人和突厥人支持的薜婆阿那支废黜了栗婆准，取得了统治权。
受唐太宗派遣的阿史那社尔率军平定焉耆，砍下了篡位者的头，并另立新王，以便于唐朝统治。平定焉耆之后，阿史那社尔转而攻打拒绝纳贡的龟兹王国，龟兹王国还联合西突厥反叛、支持焉耆反叛唐朝。在前来支援龟兹的两个同盟部落被阿史那社尔击败后，龟兹变得孤立无援、不堪一击。龟兹王“神花”出逃，阿史那社尔穷追不舍，一直追到阿克苏西部才将其活捉。
与此同时，曾去西突厥寻求援兵的龟兹贵族汉名那利出其不意地归来，在激战中突然袭击并杀死了唐朝将军郭孝恪。悲愤交加的阿史那社尔为此残酷地报复了龟兹，他攻破五座大城，砍掉1万余龟兹人的人头，震惊了当时的西域各国。唐朝另立叶护为龟兹新王，并对其统治进行严格的监督。遭此重创后，龟兹和印欧社会从此一蹶不振。
一个世纪以后，即8世纪下半期，当龟兹再次摆脱唐朝的统治时，掌握其权力的不再是往日的印欧贵族，而是回纥突厥人。
喀什、于阗、莎车在唐太宗登基后不久便归顺于唐朝。此时的唐朝疆域已延伸到了帕米尔地区，整个中亚全被唐太宗征服。唐高宗继位后，与回纥、突厥人结盟打败了反叛的西突厥。西突厥咄陆部可汗逃到楚河流域，再次被前来追击的唐将苏定方打败。当他逃至塔什干后，最终被塔什干交给了唐朝。至此，唐高宗完成了唐太宗的大业，唐朝真正成为了中亚的主人。
唐高宗统治时期，由于宫廷阴谋的操纵，唐朝的辉煌没有得到延续，唐朝在中亚的影响也大大减弱。665年，西突厥的弩失毕部和咄陆部再次从唐朝的统治下脱离出来。吐蕃人也趁火打劫，夺取了塔里木的焉耆、龟兹、于阗和喀什四镇。更加重要的是，曾于630年被唐太宗灭掉的原东突厥汗国在原王室后裔骨咄禄的率领下，重新建立起来，鄂尔浑河源部和杭爱山脉为其活动的中心地带。突厥人暾欲谷因在汗国的重建中功劳赫赫，再加上其家族曾世袭唐朝政府的行政官职，接受过唐朝教育，深知中国的政治和人文，更清楚唐朝当局的内幕，成为了骨咄禄的高参。
682年，骨咄禄和暾欲谷进攻山西北部，开始反叛唐朝。683年，骨咄禄把妫州夷为平地，随后二人率部洗劫绥远。同年6月，他们攻陷幽州和蔚州，杀害了二州刺史，俘虏了丰州刺史，并把山西西北的岚州也抢劫一空。684年秋天，他们攻打了朔州。
685年5月，忻州的唐朝守军也被这些突厥人打得溃不成军。687年4月，突厥进犯北京的昌平。同年秋天，当他们侵犯山西朔平时，被唐军一举击破。
同一时期，唐朝的宫廷内部发生了政变，唐高宗过世后，皇后武则天于683年掌握国家大权。武后是一个专横跋扈却又很有统治天赋的女人，她在国内实行专制统治，对外却恩威并施。694年，唐朝再次征服了塔里木全境。可武后始终拿不出有效的手段来防范东突厥的骚扰。虽然她也曾联合突骑施对东突厥进行夹击，但骨咄禄不但打败了突骑施，还让突骑施可汗乌质勒承认了自己的宗主权，使得这次联合行动以失败告终。
691年，骨咄禄可汗去世，其弟默啜继承汗位。默啜统治下的东突厥达到了鼎盛时期。默啜可汗在与唐朝的关系中充当着仲裁者的身份，他反对篡权的武后，极力维护唐朝的正统，并轻蔑地拒绝了武后侄儿要与自己女儿联姻的请求，甚至声称，如果武后废黜了李氏皇朝，他将大举入侵。话虽然说得冠冕堂皇，但他一刻也没停止过对唐朝领土的侵犯，694年和698年，他先后入侵了宁夏的灵州和北京西部的蔚州。
默啜可汗还曾与唐朝联合夹击契丹，并取得胜利。他本人也因此获得了大唐丰厚的报酬。武后以为默啜可汗已经被收买，但默啜可汗丝毫不领会她的好意，继续对河北北部、中部的定州等地进行征伐，杀死成千俘虏。702年，东突厥进攻山西北部的代州；706年，大败唐将沙吒忠义于鸣沙山。每次进犯唐朝领土，默啜总会满载而归，带回大批的俘虏和战利品。
在不断侵犯中原领土的同时，默啜还成功地征服了突厥各部。他战胜了东方的拔野古部和北方的黠戛斯人，并用武力使西突厥的咄陆部和弩失毕部归顺。至此，突厥被重新统一起来。但是，随着默啜可汗的年事渐高，许多原本就不满其暴政的部落首领纷纷背叛他而效忠唐朝。克鲁伦上游的拔野古部率先有了动作，他们在默啜可汗讨伐拔野古部得胜回朝的途中对其设伏袭击，使默啜可汗兵败身亡，其首级被拔野古部当作效忠的证据送到了长安。
默啜可汗一死，突厥内部立刻群雄并起，内乱不断。其侄子阙特勤利用自己显赫的战功和“默啜可汗副手”的权威，笼络部分力量发动了宫廷政变，将默啜之子匐俱及前朝辅臣全部杀死，只留下暾欲谷，并将兄长默棘连推上了汗位。716~734年，默棘连可汗统治着蒙古地区。此前，由于默啜的去世和随之而来的王族内乱，几乎所有臣属部落都来反叛东突厥汗国。默棘连即位后，他和阙特勤在重新恢复秩序和使反叛部落归附的斗争中耗尽了精力。但东突厥汗国总算得以保住。
默棘连曾企图以入侵中原来弥合内战的伤痕，以巩固自己的统治，却遭到年迈的暾欲谷反对。默棘连转而设想让突厥人过定居的生活，同样遭到暾欲谷的反对。718年，在暾欲谷的劝解下，默棘连向唐玄宗求和。唐玄宗不但拒绝，还联合突厥拔悉密部和契丹人夹击东突厥。最后，在暾欲谷的调解下，默棘连击败拔悉密部，成功地与唐朝议和，并建立了友好关系。公元731年，阙特勤去世后，唐玄宗为了以示友好，在默棘连为其刻的祭文下补充了汉字碑文。
734年，就在东突厥人即将跨入文明的潮流时，默棘连却被他的一位大臣毒死。默棘连的死引起了一系列的动乱，动乱结束时，东突厥汗国已分崩离析。随后，阙特勤之子乌苏米施即位。
乌苏米施可汗面临着三个主要的臣属突厥部落的反叛，它们分别是拔悉密部、回纥部和葛逻禄部。744年，乌苏米施可汗被拔悉密人杀害，其首级被送往长安。东突厥王室的残余则在743年时已逃亡到中原。
在葛逻禄部的帮助下，回纥部成功夺取了蒙古帝国，其首领骨力裴罗在额尔浑河上游的帝国地区称汗，名“骨咄禄毗伽阙可汗”。他的登基得到了唐朝的认可，唐玄宗册封他为怀仁可汗，其统治疆域从阿尔泰山到贝加尔湖。至此，东突厥汗国被回纥帝国取代。
